第九届制药工艺论坛特邀专家——马光辉院士

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► 第九届制药工艺论坛火热报名中

时间：2024年7月5-7日（7月5日星期五14:00开始报到）

主题：绿色制药与新质生产力

地点：辽宁汇溪湖宾馆

地址：辽宁省本溪市溪湖区松木堡村木兰路7号

主办单位：

沈阳药科大学

上海医药工业研究院

本溪市人民政府

承办单位：

本溪高新技术产业开发区

中国医药工业研究总院-制药工艺优化与产业化工程研究中心

沈阳药科大学制药工程学院

“基于靶点的药物设计与研究”教育部重点实验室

吉林大学超分子结构与材料国家重点实验室

辽宁科技学院生物医药与化学工程重点实验室

►报名方式

本次会议将秉承往届论坛“众筹、自助、简朴、实用”的办会精神，为了保证会议质量，拟收取200元/人费用（包括听课费、资料费）。

特别说明：上述费用由个人承担，如需发票请活动结束后次日在报名平台自行申请。

长按识别二维码，马上报名

由于本溪市政府、本溪高新区的大力支持，本次会议将为部分参会人员（6月20日前报名的参会人员）免费提供住宿，名额有限，先到先得。敬请各位参会人员早做准备，尽早报名！

►大会专家和报告题目

► 本期特邀专家介绍

马光辉院士

►本届论坛报告题目

微球和微囊的可控制备及其在药物和疫苗递送中的应用

专家简介：马光辉，中国科学院院士，发展中国家科学院院士，美国医学与生物工程院（AIMBE）Fellow，生化工程国家重点实验室主任。国家杰出青年获得者，基金委创新群体首席。

研究方向为均一生物微球和微囊的制备及其在医药工程中的应用，研究和开发用于生化分离、药物载体、免疫佐剂（疫苗递送系统）、细胞培养微载体、酶固定化载体等创新产品。

在Nature, Nat. Mater., Sci. Transl. Med., Nat. Nanotechnol., Nat. Biomed. Eng., Sci. Adv., Nat. Commun., JACS, Adv. Mater.等国际著名学术期刊上发表SCI论文500余篇。出版中英文专著12部，撰写学术书章节20余篇；中国发明专利授权81项，国际专利授权11项，专利技术和产品在国内外500多家单位得到应用。

获国家技术发明二等奖、北京市科学技术一等奖、中国化工学会科学技术奖基础研究成果奖一等奖、中国颗粒学会自然科学奖一等奖、中国石油和化学工业联合会技术发明一等奖、侯德榜化工科技创新奖、“中国科协全国优秀科技工作者”等。

►马光辉院士团队主要成员

► 硕果累累！马光辉院士团队近两年研究成果集锦！

►生物颗粒设计与生物应用科研进展

1. 开发新型干粉吸入式疫苗研制平台技术（Nature, 2023, 624(7992), 630-638）

基于可转化的生物材料，提出了纳微复合递送的新理念，进一步创制了单剂干粉吸入疫苗，该疫苗具有最佳的空气动力学尺寸和缓释特性，实现了在肺泡的有效沉积和抗原持续释放，以此在肺部诱导了快速、长期和高效的“黏膜-体液-细胞”三重免疫应答，在小鼠、仓鼠和非人类灵长类动物上证明了该疫苗的有效性和安全性。面对未来新发、突发呼吸道传染病，该技术平台有望实现疫苗的快速构建、高效防治和常温储备。该工作已发表在 Nature 上。加拿大麦克马斯特大学的研究人员在 Nature 发表评论文章，认为这种疫苗为“下一代干粉吸入疫苗”。

图1 单剂干粉吸入疫苗的构建

2. “鼻内口罩”病毒气溶胶鼻内防护（Nat Commun, 2023, 14(1), 8398）

气溶胶是病毒性呼吸道传染病的主要传播方式。针对这一点，团队提出一种“鼻内口罩”的新策略并创新给药剂型，在正电荷的温敏型水凝胶内部嵌合表面高表达病毒受体的微米级囊泡，通过液态喷鼻给药后，在鼻腔部位迅速转换为凝胶态，从而在鼻腔壁处形成保护层，实现对病毒气溶胶的拦截以及病毒的失活。经小鼠以及人鼻腔数字模型、人呼吸道仿真模型验证，该新策略均具有显著防护效果。

图2 “鼻内口罩”的作用机制

3. 瘤内基因编辑增效 ACT 疗法（Nat Nanotechnol, 2023, 18, 933–944）

过继T细胞转移（adoptive T-cell transfer，ACT）疗法是极具前景的肿瘤免疫疗法，但对实体瘤效果欠佳，亟需通过学科交叉来发展针对实体瘤增效的新理念和新技术。在多维度协同改善细胞内凋亡抗性和细胞外微环境的新理念基础上，通过非侵入手段激活实体瘤的基因编辑，并同时调控实体瘤物理和免疫微环境，显著提升了多种 ACT 疗法对实体瘤的疗效。

图3 光/声非侵入手段激活瘤内基因编辑增效ACT疗法的作用机制

4. 基于自愈合大孔微球的外泌体眼内缓释剂型（Nat Biomed Eng, 2023, on-line）

玻璃体视网膜疾病是临床上一类常见的眼部疾病，常导致视功能不可逆损伤，严重者致盲，现有疗法的疗效欠佳，需要频繁治疗并且存在副作用，急需发展更加先进和有效的治疗策略。利用自愈合大孔微球装载不同细胞来源的外泌体，获得了一系列可在眼内缓释外泌体的创新剂型，在多种玻璃体视网膜疾病动物模型上均显著抑制了病情进展，为慢性眼底病的治疗带来了新思路。

图4 ExoCap 设计理念及构建过程示意图

5. 光控增效型全肿瘤细胞疫苗（Nat Commun, 2023, 14(1), 4505）

全肿瘤细胞疫苗（whole tumor cell vaccine，TCV）是经典的个体化肿瘤免疫疗法，但 TCV 免疫原性弱且引起的免疫反应个体差异大，亟需通过学科交叉发展新理念和新技术，实现 TCV 的按需免疫增效。团队提出了“光控免疫”的新理念，进行了光控增效型全肿瘤细胞疫苗的研发。通过材料、化学、医学等多学科的交叉合作创新，证明了“光控免疫”的新理念在肿瘤疫苗中的先进性和优越性，为肿瘤疫苗的个体化精准治疗提供了新思路。

图 5 近红外照射调控全肿瘤细胞疫苗免疫反应的作用机制

6. 病毒抗原反转递送的免疫增效（Signal Transduct Target Ther, 2023, 8, 189）

基于颗粒化油乳技术，通过简单地颠倒病毒表面抗原和核心抗原的递送顺序，该策略诱导了强效的Ⅰ型干扰素介导的先天免疫反应，并提前触发了免疫增强环境，随后增强了 CD40+ DC 的激活和淋巴结的参与，在流感和新冠疫苗中均实现了更高的疫苗细胞免疫、病毒攻毒保护和长效免疫。

图 6 病毒抗原的反转组装示意图

7. 与顶尖科研机构和龙头企业建立创新合作单元

中国科学院过程工程研究所生化工程国家重点实验室/生物药制备与递送重点实验室与顶尖科研机构和龙头企业建立创新合作单元，团队积极推进科研成果的临床转化。

与 SINOVAC 科兴签约战略合作，合作共建“疫苗佐剂及递送系统”联合实验室，突破疫苗佐剂及递送系统等核心关键技术；与北京大学第一医院联合成立“未来制剂研究评价中心”，聚焦创新制剂从基础研究向临床研究的转化；与复旦大学附属浦东医院共同成立肿瘤治疗性疫苗联合研究中心，推进肿瘤治疗性疫苗的基础研究、降低研发风险、加速临床转化进程。这些成立的联合实验室、联合研究中心等合作网络，将为重点实验室发挥基础科学研究向健康产业迈进的引擎作用奠定基础。

多次与中国食品药品检定研究院开展学术交流活动，进一步促进了双方在生物药研发与监管领域的深入交流，为未来的合作铺设了更为坚实的基石，预示着我国生物医药创新与监管科学将携手开启一段崭新、卓越的合作篇章，共同推动我国生物医药产业向更高质量、更高水平发展。

图 7 生物药制备与递送重点实验室-中国食品药品检定研究院学术交流活动合影

►微球产业化进展

我国在高端均一微球产品上严重依赖进口；例如分离介质产品严重依赖进口，国外一旦停止供应，将造成我国制药企业停产，后果不堪设想；微球制剂产品国内仅上市 2个仿制产品。团队发展全新的、自主研发的均一微球制备技术和设备解决了这些“卡脖子”的技术难题，实现了产品的尺寸均一、可控，推出的产品具有优良的使用性能。

1. 均一缓释微球 GMP 中试生产线

均一、可控的乳液及微球微囊制备技术是团队具有系列自主知识产权的创新技术，获得了北京市科学技术一等奖、国家技术发明二等奖等奖项，在医药制剂、分离纯化、日化品、食品等行业有着非常重要的应用。

鉴于我国在长效缓控释微球制剂领域的技术瓶颈和“卡脖子”现状，团队经过 20 多年的积累，实现了技术突破，建设了国际首套符合GMP 标准的均一微球制剂制备平台，为临床批件的申报提供了关键技术保障。将依托该套制备平台，和企业合作国内首个长效镇痛类均一微球缓释制剂获临床批件已进入 II 期临床试验，国内首个精神类均一微球缓释微球制剂获临床批件进入 I 期临床试验，后期还将陆续实现多个不同品种的长效缓释制剂产品的开发。

在均一微球微囊制备的膜乳化设备方面，研制系列小试、中试和生产设备，在多个产品中应用，膜乳化设备支撑 60 多家单位的创新制剂研发，其中 1 家制备的微囊产品成功完成临床实验。在技术应用方面，与多家企业合作研发均一微球制剂产品，通过使用团队的膜乳化设备及技术，实现了均一微球的规模化生产。均一微球还应用于肿瘤个体化免疫治疗和白血病精准治疗等，已和多家医院合作获得通过医院伦理审批，并有 2项进入个体化治疗。

图8 GMP 微球制备间

2. 分离介质规模化生产与产业化应用突破

分离介质是分离纯化的核心材料，为生物技术产业的发展提供了重要支撑。产品性能优异、质量稳定、验证充分、具备规模化稳定生产能力是获得产业化大规模应用的前提条件。

马光辉研究团队经过近 20 多年的技术创新和产业化积累，先后攻克了分离介质微球制备技术、表征技术、产品标准化（牵头研制的国家标准于 2019 年 10 月发布）等关键步骤，实现了分离介质大批量、稳定生产。在山东德州建成一期产线，批产量>500 L/批，产能＞10 吨/年。助力国产 HPV 疫苗研发和降本、增效，产品性能和质量体系满足疫苗企业需求，分离介质用于 III 期临床样品（三价和九价 HPV 疫苗）制备和试生产。在血液净化领域开辟新应用，完成 III 类医疗器械（免疫吸附柱）注册变更，实现琼脂糖微球替代进口。狂犬疫苗完成 50 L 中试规模的国产化替代验证，即将开展生产规模验证。